Mercredi 19 juin 2019
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NEUROSCIENCES | article publié le, 04/01/18 0 réaction
Des puces pour modéliser et mieux comprendre la maladie de Huntington
La maladie de Huntington est une affection d’origine génétique qui touche en France environ 6 000 personnes, et concerne plus de 12 000 porteurs du gène muté, provisoirement indemnes de signes cliniques. Elle est caractérisée par des troubles cognitifs, psychiatriques et des mouvements incontrôlés.
En combinant l’utilisation de neurones issus de souris modèles de la maladie de Huntington,
une maladie neurologique d’origine génétique, et la technologie microfluidique, l’équipe de
Frédéric Saudou, Directeur de Grenoble Institut des Neurosciences (GIN – Inserm/UGA) et
responsable de l’équipe « Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence », en collaboration avec Benoit Charlot, de l’Institut d’électronique des systèmes (CNRS/Université de Montpellier), a reconstitué sur une puce le circuit neuronal atteint chez les patients. Cette étude qui a permis d’identifier un nouveau mécanisme pathogénique, a été publiée dans la revue Cell Reports le 2 janvier 2018.
La maladie de Huntington est une affection d’origine génétique qui touche en France environ 6 000
personnes, et concerne plus de 12 000 porteurs du gène muté, provisoirement indemnes de signes
cliniques. Elle est caractérisée par des troubles cognitifs, psychiatriques et des mouvements
incontrôlés.
Le gène HTT, responsable de la maladie, synthétise une protéine, la huntingtine, impliquée dans la
régulation des dynamiques intracellulaires. À l’état normal, cette protéine contient des répétitions
d’un acide aminé, la glutamine. Des répétitions qui peuvent devenir dangereuses : à partir d’un certain
seuil (36 glutamines), la huntingtine est mutante et induit la maladie. Et plus les répétitions sont
nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt.
Une des caractéristiques de la maladie est la dysfonction du circuit corticostriatal qui connecte deux
régions du cerveau, le cortex et le striatum. Ces deux régions expriment la protéine mutante et
dégénèrent dans la maladie de Huntington mais les mécanismes cellulaires impliqués sont encore mal
compris. Jusqu’à présent, il était très difficile d’étudier les altérations du circuit avec une résolution
subcellulaire.
Grace à l’approche microfluidique qui consiste à fabriquer dans un matériau biocompatible et
transparent des chambres de culture et des canaux à l’échelle des cellules, les chercheurs ont pu
contrôler la pousse et l’orientation des axones dans des canaux micrométriques pouvant atteindre
jusqu’à 500 microns de longueur afin de reconstituer le circuit corticostriatal. Cette étude identifie
ainsi les étapes critiques qui étaient altérées lorsque les neurones expriment la huntingtine mutante
avec une résolution spatiotemporelle inédite.
Cette étude montre le rôle fondamental du cortex dans
la genèse des dysfonctions au niveau du circuit entier. En effet, grâce au système microfluidique, les
chercheurs ont pu isoler les neurones du cortex et du striatum dans des compartiments identifiés afin
de reconstituer des circuits hybrides contenant un cortex sain avec un striatum malade, et vice versa.
L'équipe a ainsi montré que des neurones de cortex malade sont suffisants pour induire les
dysfonctions du circuit alors même que les neurones du striatum sont sains. À l’inverse, des neurones
corticaux sains sont capables de sauver les neurones du striatum malade.
Ces travaux permettent de mieux comprendre comment la huntingtine mutante induit la dysfonction
et la mort sélective de ces deux régions du cerveau. Ces résultats devraient permettre de développer
des stratégies thérapeutiques mieux adaptées pour les patients puisqu'elle identifie le cortex comme
une cible d’importance pour empêcher la neurodégénerescence du striatum. Ce modèle représente également une nouvelle approche pour tester et valider des molécules à intérêt thérapeutique.
Référence : Virlogeux A, Moutaux E, Christaller W, Genoux A, Bruyère J, Fino E, Charlot B, Cazorla M, Saudou F. Reconstituting Corticostriatal Network On-a-Chip Reveals the Contribution of the Presynaptic Compartment to Huntington’s Disease. Cell Reports, In Press.
© Handicap Infos - source : communiqué de presse